治疗案例：PD-1和CTLA-4联合治疗头颈部难治性鳞状细胞癌
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）占所有头颈部癌症的90%，最开始使用铂类化疗，如果铂类耐药了，则治疗手段有限。CheckMate141研究表明，与标准化疗相比，PD-1的纳武单抗可以延长病人的总生存期，因此FDA批准PD-1的纳武单抗治疗难治性复发头颈部鳞状细胞癌，也就是铂类化疗之后或治疗后进展的病人。
由于在黑色素瘤等癌症类型中，PD-1和CTLA-4两种免疫治疗药物联合效果更好，这一组合用药策略被美国FDA批准用于黑色素瘤。因此有研究就想试试这种组合是否可以用于难治性头颈部鳞状细胞癌，我们通过这个文章一起来学习和探讨，看看可以给我们怎样的启示。
这是一个46岁的男性病人，被诊断为难治性鳞状细胞头颈癌。该病人在2016年4月确诊为低分化鳞状细胞癌，没有发现HPV感染的迹象。患者进行了手术治疗和颈部淋巴结清扫术，并接受了顺铂的化疗。
患者在不久之后出现了复发，活检证实是之前的肿瘤病灶转移，且不能进行手术切除，因此采用了全身的化疗，5-FU、顺铂和西妥昔单抗联合治疗。两个周期之后的CT扫描显示病情未能得到改善。
该患者的组织样本做PD-L1检测呈阳性，由于缺乏其它的治疗选择。开始使用PD-1和CTLA-4联合治疗，剂量分别为：
纳武单抗：每隔2周一次，每公斤体重3毫克。
伊匹单抗：每隔6周一次，每公斤体重1毫克。
该病人具有特发性关节炎、自身免疫性肝炎。在治疗10天之后，检测有类风湿因子和肝酶增加。对肝脏进行核磁检查没有发现病情进展，血清学检查肝炎病毒为阴性。怀疑是免疫治疗诱导的肝炎，使用泼尼松治疗（每天100毫克），肝脏相关指标开始下降。
因此这个患者开始继续使用PD-1和CTLA-4的联合药物。治疗开始2个月后进行CT影像学检查，显示肿瘤病灶明显缩小。治疗4个月之后，几乎达到了完全缓解，病灶已经在影像学检查中看不到了。
2个月后，核磁显示局部复发，组织学检查发现有癌细胞的浸润，使用了重离子辐射治疗，并继续使用PD-1的纳武单抗单药治疗，5个月以后的检查发现病情稳定。
使用ELISA检查治疗前后的血液样本发现，PD-L1蛋白水平显著下降，而PD-L2水平几乎没有变化。而且治疗前后没有检查到白细胞数量减少，骨髓移植等毒性。
这篇研究论文癌度就给您编译到这里，我们先看看这里我们能学到什么。
PD-1和CTLA-4联合治疗的副作用较大，不过这名患者较为幸运，出现一些不良反应时，使用泼尼松给控制住了，但这一情况不一定适合所有的病人，这是值得注意的，如果联合不行就需要考虑单药了。
这名患者在PD-1和CTLA-4联合治疗之后，复发时使用了PD-1单药治疗，同时还使用了重离子放射治疗，这也是放疗和免疫治疗的联合，其对于病人的病情控制可能也是很重要的，只是研究者并没有在文章和标题做体现。
但究竟这两者联合起多大作用，这个是未知的，不过这启示我们，免疫治疗的时候，如果可以搭配上一些其它传统的治疗，也许会有助于病情控制的。
病人在最开始经过了手术治疗，化疗，后面复发时又使用了铂类、5-FU和爱必妥的化疗，爱必妥属于蛋白靶向药物。治疗失败之后，采用的PD-1和CTLA-4联合使用。可能之前的化疗对后面的免疫治疗奇效是有一定助力的。
最后，这个病人是否单药PD-1，不用联合伊匹单抗也有这么好的效果？这个是未知的。但从目前很多案例来看，当不同作用机制的药物联合时，确实起到了更好的治疗效果。但是费用也是个问题，这方面值得大家权衡与决策。
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参考文献：
Katjana S. Schwab, et al., Successful Treatment of Refractory Squamous Cell Cancer of the Head and Neck with Nivolumab and Ipilimumab，Case Rep Oncol 2018;11:17–20
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